美国宾州大学Kong等报告，晚期慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者积极化疗之后留下了太多的耗竭性T细胞，这增加了嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法获效的难度。一种名为JQ1的在研小分子抑制剂有潜力克服这种耐药，可重启T细胞的活性。[J Clin Invest. 2021; 131(16): 1-16. DOI: 10.1172/JCI145459.]

含溴结构域和额外终端域家族蛋白(BET)可以破坏CLL T细胞中的CAR表达和关键的乙酰化组蛋白的功能。JQ1可通过抑制BET蛋白来改善CAR T细胞的功能。该耐药机制为CLL提供了一个急需的靶点，可供采用CAR等细胞疗法治疗患者。

研究者将JQ1与多线治疗失败患者的T细胞和CD19靶向CAR T细胞一起使用，证明BET蛋白在下调CAR表达方面发挥作用，如果被阻断，可以降低CAR T细胞耗尽，并增加CAR T细胞的产量。JQ1治疗还增加了各种免疫调节细胞因子和趋化因子的水平。

研究者认为：BET抑制使CLL患者功能失调的CAR T细胞重焕活力，将JQ1纳入细胞工程和扩增过程可能会为患者制备出缺陷更少、效力更强的CAR T细胞。

(编译 王婧涵)