英国剑桥大学Fewings等报告的研究提示了已知肿瘤易感基因PALB2在非致病性CDH1突变的遗传性弥漫性胃癌家族中的作用。与此同时，也在这些家族中鉴定出和疾病风险相关的新候选基因。(Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018年4月27日在线版)

钙粘蛋白基因(CDH1)的胚系致病性突变与遗传性弥漫性胃癌的发展密切相关。然而，目前依然缺乏指导非CDH1种系突变所致的遗传性弥漫型胃癌家族进行风险评估和管理的数据，因此对疾病监测和预防性手术做出明智的决策十分困难。该研究旨在明确非CDH1突变所致的遗传性弥漫型胃癌家族易感性相关的新候选基因。

该研究对22个非致病性CDH1突变家族中的39位成员(28例被诊断为遗传性弥漫性胃癌和11位未受影响的一级亲属)血液来源的DNA进行了全外显子测序。通过基因交互作用分析对出现功能丧失变异的基因进行先后排序，以鉴定可能影响遗传性弥漫型胃癌易感性的基因簇。

结果显示，在6个遗传性弥漫性胃癌家族的先证者中鉴定出影响蛋白质功能的种系变异、影响肿瘤易感性基因以及较少被研究的DNA修复基因的相关变异。1例有胃癌和乳腺癌史的家族成员发现存在PALB2的移码缺失，在没有血缘关系的两个非患病家属中发现两个不同的MSH2变异，其中一个是插入移码，另一个是先前提及的起始密码子缺失。其中一个家族存在DNA修复基因ATR变异和NBN变异的独特组合。DNA修复基因RECQL5的两个变异在不相关的两个家族中得到确认，其中一个为错义变异，另一个则为剪接受体变异。

(编译 梁洁颖 审校 李宇红)

中山大学肿瘤医院 李宇红教授述评：

遗传性弥漫型胃癌(HDGC)发病较为少见，目前研究证实部分HDGC系CDH1基因种系突变所致，但仍有部分患者并非由CDH1基因种系突变所致。此项研究是目前为止，在非CDH1突变的HDGC家族中进行的最大规模种系全外显子测序的研究之一，旨在寻找影响蛋白功能进而导致家族成员表现为患病或不患病的变异。研究者利用一种独特的生物信息分析方法，同时结合了先前已发表的研究数据进行分析，结果鉴定了一组参与DNA修复且与HDGC易感性相关的相互作用的基因，尤其是PALB2基因，这些发现有可能为来自HDGC的家族成员提供更多疾病相关的信息，以利于他们做出减少风险和疾病管理的知情决策。我国是胃癌大国，既往有研究显示我国90%以上的遗传性胃癌患者无CDH1种系突变，因此针对中国遗传性胃癌开展研究，鉴定主要遗传易感基因也十分必要。