美国纽约长老会医院的Manish A. Shah等报告的一项研究显示：Onartuzumab联合mFOLFOX6未能使胃食管腺癌（GEC）患者或间充质上皮转化（MET） 2+/3+的GEC患者明显获得临床效益。（JAMA Oncol. 2016年12月1日在线版）

间充质上皮转化信号通路调节异常与GEC患者预后不良密切相关。研究者现报告的MET Gastric RCT研究是一项在HER2阴性、MET阳性、晚期GEC上应用MET抑制剂Onartuzumab联合标准一线化疗方案的Ⅲ期临床试验。

该研究旨在对比一线化疗方案mFOLFOX6联合Onartuzumab与mFOLFOX6联合安慰剂组治疗HER2阴性、MET阳性晚期GEC患者的疗效。

该研究为随机双盲、多中心试验，受试者从2012年11月起入组，截至2014年3月。受试者的入组条件为：年龄大于18岁，转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌，无法行根治性治疗。研究者集中检测了肿瘤样本中的MET表达水平，HER2表达状态和Lauren组织学亚型。MET阳性肿瘤的定义为至少50%的肿瘤细胞免疫组化表现弱着色、中度着色和（或）强着色（分别为MET 1+/2+/3+）。

HER2阴性、MET阳性GEC患者入组后以1︰1的比例随机接受mFOLFOX6联合Onartuzumab（10 mg/kg）或mFOLFOX6联合安慰剂治疗。

主要研究终点为意向性治疗人群及MET 2+/3+ GEC患者的总生存期（OS）。次要研究终点为无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）及安全性。

经独立数据监察委员会认可后，发起者决定提早结束受试者入组。截至入组结束（2014年4月25日），共入组562例意向性治疗患者，其中283例接受mFOLFOX6联合安慰剂治疗（中位年龄58岁，65%为男性）；279例接受mFOLFOX6联合Onartuzumab治疗（中位年龄60岁，67%为男性）。受试者中分别有109例（38.5%）MET 2+ GEC患者及105例（37.6%）MET 3+ GEC患者。mFOLFOX联合Onartuzumab方案与mFOLFOX联合安慰剂组相比，在总受试人群中没有显著改善OS、PFS及ORR（OS：HR=0.82，95%CI 0.59~1.15，P=0.24；PFS：HR=0.90，95%CI 0.71~1.16，P=0.43；ORR：46.1% vs 40.6%）；在MET 2+/3+的受试者中也未显著改善OS、PFS及ORR（OS：HR=0.64，95%CI 0.40~1.03，P=0.06；PFS：HR=0.79，95%CI 0.54~1.15，P=0.22；ORR：53.8% vs 44.6%）。Onartuzumab安全性尚可。

浙江大学医附属第二医院 袁瑛教授述评：

在精准医学的大背景下，针对HGF/c-MET信号通路及MET、HGF抑制剂及小分子TKI的研究成为胃癌领域的研究热点。遗憾的是，随着Onartuzumab试验的失败，MET单抗联合化疗治疗GEC的研究基本宣告失败。然而，研究者也看到了一线曙光。在Rilotumumab联合ECX方案治疗GEC的Ⅱ期临床研究中，Rilotumumab组中MET阳性患者的中位生存期得到显著延长。AMG337在MET扩增的GEC患者中具有良好的效果。未来针对GEC驱动基因MET的研究还将继续，靶向人群的筛选、耐药机制的研究以及联合其他靶向药物的探索将成为今后研究的重点。