在第18届世界胃肠肿瘤大会上，一项Ⅰ期临床研究表明，抗PD-L1免疫治疗联合MEK抑制剂可以有效治疗微卫星稳定的转移性结直肠癌。(摘要号LBA-01)

　　该研究主要研究者、Sarah Cannon癌症研究所的Johanna Bendell指出：到目前为止，免疫治疗仅对高度微卫星不稳定的结直肠癌患者有效，而该类患者在人群中只占5%。

　　高度微卫星不稳定的结直肠癌存在更大量的突变，因此，对于抗PD-1/PD-L1的免疫治疗有反应。然而，大约有95%的转移性结直肠癌患者有微卫星稳定灶，迄今为止，这部分患者对免疫治疗几乎没有反应。

　　临床前研究提示，MEK抑制剂可以使肿瘤对免疫疗法更敏感，具体机制可能是增加了肿瘤中活跃的免疫细胞数量(如CD8阳性细胞)，并增加了促免疫系统活化因子的表达。

　　研究结果显示：该Ⅰb期临床研究按照剂量爬坡方案使用MEK抑制剂Cobimetinib治疗23例经治的转移性结直肠癌患者，具体剂量方案为20 mg/d、40 mg/d及60 mg/d(Q3W)，大多数患者能耐受大剂量，并予以800 mg的PD-L1抑制剂Atezolizumab(静脉注射，Q2W)治疗。

　　在后续治疗中，研究者观察到，有4例(17%)患者肿瘤缩小至少30%，还有5例(22%)患者疾病稳定。持续缓解时间为4~15个月以上。截至当前数据，4例部分缓解的患者中有2例获得仍在持续缓解中。部分缓解的患者中，有3例为微卫星稳定或低度微卫星不稳定，1例微卫星状态不明。研究纳入的患者中，没有高度微卫星不稳定病例。

　　此外，PD-L1的基线水平并不会影响疾病缓解，联合用药耐受良好，没有严重的治疗相关的不良事件。

　　Bendell总结道：“研究结果和联合治疗的假设一致，这也给另外95%的结直肠癌患者提供了一个接受免疫治疗的机会。”研究者即将开展一项Ⅲ期临床研究，计划入组难治性转移性结直肠癌，比较该联合治疗与标准方案的疗效。

　　(编译 王奕 审校 项晓军 熊建萍)

　　南昌大学第一附属医院

　　熊建萍教授述评：

　　尽管是在免疫治疗研究如火如荼的今天，由于免疫逃避的原因，多数未经选择的肿瘤患者仍无法从PD-1/PD-L1的免疫治疗中获益。

　　由于高度微卫星不稳定的结直肠癌有大量的突变，因此诱发的新生抗原能被免疫系统识别，从而使得免疫治疗发挥作用。本研究的瞩目之处在于，原本对免疫治疗毫无反应的微卫星稳定的结直肠癌患者，通过MEK抑制剂联合免疫疗法，使得肿瘤对免疫疗法变得敏感。具体机制认为是可能是通过增加肿瘤中活跃免疫细胞的数量，并增加使免疫系统更活跃的因子的表达。

　　该研究结果令人振奋，为免疫治疗策略提供了新思路，但其结论仍待后续研究证实。而且，由于该研究采用的是MEK抑制剂联合免疫疗法，因此有必要设置对照组以甄别是否为MEK抑制剂的作用还是二者的联合作用。