美国维尔康奈尔医Gardner等揭示了肺腺癌向SCLC转化过程中的关键分子事件，为解开组织学转化的谜题提供了参考。（Science. 2024年2月9日在线版）

研究显示，肺腺癌和SCLC两种肿瘤不同的起源细胞，对不同驱动基因变异如Myc激活的耐受度不同，决定了它们的组织学转化难易度，且组织学转化经常伴随着主导驱动基因的改变。研究者还发现了一部分罕见的、处于肺腺癌和SCLC中间态的干样癌细胞，这与抑癌基因Pten的失活有关，而Myc激活可将这些中间态细胞加速转变为转化型的SCLC。

肺腺癌起源自肺内的肺泡Ⅱ型（AT2）细胞，而SCLC起源自罕见的肺神经内分泌细胞，为更好地研究，研究者独创性地设计了一种基因工程小鼠模型，其特点为EGFR突变阳性，Trp53/Rb1抑癌基因失活，条件性表达Myc。

这些小鼠在诱导处理（多西环素诱导EGFR表达）下，就会发生源自肺内AT2型细胞的肺腺癌；而Trp53/Rb1两种抑癌基因失活，则与人类SCLC中的常见情况高度相似，因此撤去多西他赛诱导处理，小鼠就会发生源自肺神经内分泌细胞的SCLC。研究者通过多西他赛诱导处理这个“开关”，模拟组织学转化的全过程，寻找其中的关键分子事件。

研究者首先注意到了前面提到的处于肺腺癌和SCLC中间态的干样癌细胞，这部分细胞和肺上皮细胞并无瓜葛，但有一定的基底样细胞特征，而标志物表达特征显示，它们应是由AT2型细胞转化而来，但尚未出现肺神经内分泌细胞的标志物。

但AT2型细胞和肺神经内分泌细胞发生组织学转化，难易度不同非常大：AT2细胞要想迈出转化这一步，不仅需要发生Trp53、Rb1等抑癌基因的失活和Myc激活，还需要原有的EGFR驱动突变表达下调，这些条件缺少任意一个，都不足以使AT2细胞发生组织学转化；此外，抑癌基因Pten失活导致的AKT信号激活，也能降低AT2型细胞发生组织学转化的门槛。

肺神经内分泌细胞则对Myc激活极为敏感，单纯的Myc激活就足以使它们发生向SCLC的组织学转化（进一步维持肿瘤形成还需EGFR突变信号下调），这与AT2型细胞完全不同；而EGFR驱动突变的存在，反而会逐渐导致肺神经内分泌细胞的数量减少。

Myc激活应该是推动AT2型细胞和肺神经内分泌细胞向SCLC转化的关键，虽然目前尚无已经获批的Myc抑制剂，但在研新药或有可能填补临床空白。 （编译 黄欣）