中国科上海营养与健康研究所詹丽杏等研究发现，一类特殊的、由SEPP1缺乏和硒代谢受损诱导的衰老中性粒细胞亚群，构成了免疫抑制微环境，加速了肿瘤生长。补充硒可显著增强抗PD-1疗法的抗肿瘤免疫效果，清除衰老中性粒细胞可有效降低肿瘤负担。（Gut. 2026年4月1日在线版）

研究者构建了7种不同的HCC小鼠模型，发现在所有模型中，SEPP1均显著下调。敲低SEPP1，小鼠肿瘤数量、体积显著增加，小鼠生存缩短；恢复SEPP1表达则能逆转肿瘤表型。

研究者对SEPP1敲低小鼠和对照小鼠进行单细胞RNA测序发现，一组与SEPP1缺乏显著相关的独特细胞群，这组细胞属于中性粒细胞，表达衰老标志物p21，且S100a8/9、IL-1α/β、VEGFA等衰老相关分泌表型（SASP）因子显著上调。衰老中性粒细胞仅存于肿瘤内，具有免疫抑制和促血管生成功能。SEPP1缺乏和硒不足是这类中性粒细胞衰老的原因。

SEPP1是机体内主要的硒转运蛋白，缺乏SEPP1会使中性粒细胞无法摄取硒，胞内硒代谢受损，硒化氢水平降低，进一步导致S-腺苷甲硫氨酸（SAM）积累。SAM是H3K4me3的甲基供体，由此导致中性粒细胞全局H3K4me3升高，尤其是Cdkn1a、S100a8、Chil3、Vegfa等促衰/促肿瘤基因位点，最终导致中性粒细胞衰老。

研究者通过饮水给小鼠补充硒（10 ppm），发现可显著逆转中性粒细胞的衰老表型并改善抗肿瘤免疫，增强抗PD-1疗法效果。但这一作用依赖于SEPP1，敲低SEPP1后即使补硒也无法改善肿瘤负荷和中性粒细胞表型。

研究者测试了经典的抗衰药物组合达沙替尼+槲皮素，直接清除衰老中性粒细胞，或使用药物抑制SASP标志物S100a9，均可有效逆转免疫抑制环境，改善抗肿瘤免疫。

研究者对CPTAC队列数据分析发现，原发性肝细胞癌瘤内SEPP1浓度显著低于正常肝组织，SEPP1转录水平较高的患者预后更好，而S100a8和S100a9与生存期更差有关。提示SEPP1水平下降是HCC进展的标志，与预后不良有关。

该研究显示，硒和SEPP1是HCC微环境中的重要免疫调节因子，靶向衰老中性粒细胞或补充硒或可助力提升肝癌免疫治疗效果。

（编译 王玉成）